Il a représenté deux clubs anglais en tant que joueur. Il rejoignait Manchester City le 11 février 1928 et réalisait ses premiers pas l'année suivante contre Middlesbrough. Busby fut ensuite transféré à Liverpool moyennant 8 000 £ en mars 1936.

Busby devenait le premier manager de MU après la guerre, après avoir refusé le poste de manager adjoint à Liverpool. Il acceptait le poste le 19 février 1945 puis rejoignait le club à temps plein au moment de sa démobilisation des forces armées, en octobre 1945. Il occupait ainsi un poste laissé vacant depuis la démission de Scott Duncan en 1937 et occupé par intérim par le secrétaire du club Walter Crickmer.

À la suite de sa démobilisation, Busby prenait les rênes d'un club doté d'un stade détruit par les bombes et présentant une ardoise de 15 000 £. Sa première recrue pour United fut Jimmy Murphy, son excellent manager adjoint qui restait au club jusqu'en 1971. Ensemble, ils créaient la première grande équipe d'après-guerre de Man Utd, construite autour des capacités défensives de Johnny Carey, John Aston et Allenby Chilton et des talents offensifs de Charlie Mitten, Jack Rowley et Stan Pearson. United remportait la FA Cup en 1948 en battant Blackpool 4-2. Ensuite, après avoir terminé vice-champion à quatre reprises en 1947, 1948, 1949 et 1951, les hommes de Busby rapportaient le trophée à Old Trafford en 1952.

Loin de se reposer sur leurs lauriers, Busby et Murphy avaient l'intelligence d'anticiper et de préparer le club pour le jour où leur grande première équipe devrait être remplacée. Ils décidaient alors d'élargir et de réorganiser le système de recrutement du club. Au début des années 1950, la nouvelle politique de formation des jeunes portait ses premiers fruits puisque Jeff Whitefoot, Jackie Blanchflower et Roger Byrne étaient promus dans l'équipe première. En 1953, une nouvelle équipe avait fait son entrée en Première Division avec les jeunes Bill Foulkes, Mark Jones, David Pegg, Liam Whelan, Eddie Colman et Duncan Edwards. MU connaissait rapidement le succès en championnat alors que cette équipe nouvelle et jeune, rapidement surnommée les "Busby Babes", était couronnée championne d'Angleterre en 1956 et 1957 et se qualifiait pour la finale de la FA Cup en 1957.

Pensant toujours à l'avenir, Busby était le pionnier parmi les clubs anglais en participant à la Coupe d'Europe en 1956/57, à l'origine contre la volonté de la Ligue de football. United se qualifiait pour les demi-finales et s'inclinait face au Real Madrid, futur vainqueur cette année-là.

La saison suivante, 1957/58, était celle de toutes les promesses et au mois de février, United était encore en lice dans les trois compétitions quand la catastrophe eut lieu. Le 6 février 1958, l'avion ramenant l'équipe d'un match de Coupe d'Europe contre l'Étoile Rouge de Belgrade s'écrasait après avoir fait le plein de carburant à Munich. Vingt-trois personnes périssaient, dont huit joueurs de Busby : Geoff Bent, Roger Byrne, Eddie Colman, Duncan Edwards, Mark Jones, David Pegg, Tommy Taylor et Billy Whelan. Trois représentants du club trouvaient également la mort dans la catastrophe aérienne : le secrétaire Walter Crickmer, le soigneur Tom Curry et l'entraîneur Bert Whalley.

Busby perdait pratiquement la vie lui aussi et recevait l'extrême onction à deux reprises sur son lit d'hôpital en Allemagne. Heureusement, il survivait et retournait à Manchester 71 jours après l'accident. Pendant ce temps-là, Jimmy Murphy, qui avait raté la catastrophe car il était occupé à entraîner l'équipe nationale du Pays de Galles, menait avec brio une équipe de fortune jusqu'à la finale émouvante de la FA Cup. Bolton Wanderers battait United 2-0 à Wembley.

Après avoir repris les rênes en août 1958, Busby décidait de faire venir des joueurs d'expérience, moyennant des indemnités de transfert considérables, qu'il associait à ses jeunes formés au club. C'est ainsi qu'Albert Quixall, Noel Cantwell, Denis Law et Pat Crerand rejoignaient United à la fin des années 1950 et au début des années 1960. Ce groupe de joueurs se qualifiait pour la finale de la FA Cup en 1963 et battait Leicester City 3-1 pour permettre au club de remporter son premier trophée depuis Munich.

MU était couronné champion d'Angleterre en 1965 et 1967, donnant ainsi la chance à Busby de conquérir l'Europe les saisons suivantes. En 1965/66, United atteignait les demi-finales, comme en 1956/57 et 1957/58. Mais en 1967/68, les Red Devils allaient jusqu'au bout, la finale de Wembley, où ils affrontaient les Portugais de Benfica.

À l'occasion d'une nouvelle soirée chargée d'émotions, United triomphait 4-1 après prolongation pour remporter la Coupe d'Europe pour Busby. Un hommage approprié aux joueurs et au staff tués et blessés 10 ans auparavant, la juste récompense des efforts de Busby au poste de manager de MU. Ils auraient même pu conserver leur titre en 1968/69 mais s'inclinaient face au Milan AC en demi-finales.

Busby prenait sa retraite à la fin de la saison 1968/69 mais restait directeur général pendant que Wilf McGuinness prenait les rênes de l'équipe au jour le jour. Cette nouvelle organisation durait un peu plus d'un an. Le 28 décembre 1970, les directeurs du club invitaient Busby à reprendre son ancien poste et à remplacer McGuinness jusqu'à la fin de la saison.

Personnage respecté tout au long de sa carrière, Busby était fait CBE (Commandant de l'Ordre de l'Empire britannique) en 1958 et était fait 66e représentant honorifique de la ville de Manchester in 1967. En 1968, il était élu Manager de l'année et était décoré chevalier après le triomphe en Coupe d'Europe de MU.

En 1972, le Pape le décorait Chevalier de l'Ordre de Saint-Gregory. Il devenait Président de Manchester United en 1980, était élu vice-président de la Ligue de football en 1982 et finissait par devenir membre à vie. En 1993, Warwick Road North, la rue qui passe devant Old Trafford, était rebaptisée Sir Matt Busby Way en l'honneur de l'homme décrit comme étant "Monsieur Manchester United".

En plus d'avoir dirigé United, Busby a également mené l'équipe de football olympique de Grande-Bretagne en demi-finale des JO 1948. En 1958, il était le sélectionneur de l'équipe d'Écosse et permettait même à un certain Denis Law de 18 ans de faire ses premiers pas internationaux.

Sir Matt Busby est décédé le 20 janvier 1994 à Alexandra Hospital, à Cheadle en Angleterre, des suites d'une courte maladie. Son enterrement une semaine plus tard voyait défiler des milliers de personnes dans les rues de Manchester alors que son cortège partait de Chorlton, passait devant Old Trafford pour finir au cimetière Southern Cemetery de Manchester. Les hommages à Sir Matt venaient des quatre coins du monde et les supporters de différents clubs envoyaient des milliers de maillots, couronnes mortuaires, photos et écharpes pour créer un monument commémoratif multicouleurs. Une statue en bronze de Sir Matt était inaugurée le 27 avril 1996 du côté de la tribune Scoreboard End d'Old Trafford alors que Manchester United se souvenait de l'homme qui avait incarné l'esprit du club.

Cinq ans après la mort de Busby, l'équipe moderne de MU répétait son plus grand exploit en remportant la Coupe d'Europe. Détail poignant : la date de ce triomphe, le 26 mai 1999, aurait marqué le 90e anniversaire de Matt.